L'intrigue se déroule principalement dans les états pontificaux au début du xvie siècle, dans les premiers temps de la Renaissance, et raconte l'histoire de la famille Borgia, une dynastie italienne d'origine espagnole, centrée sur Rodrigo Borgia, qui devint le pape Alexandre VI en 1492.
L'histoire se concentre sur les intrigues, complots et guerres menées par ou contre les Borgia, cherchant à survivre dans une Italie où leur famille est haïe en raison de leur origine espagnole et de leurs « méthodes » contraires aux mœurs de l'époque. Le premier épisode de la première saison montre l'élection par simonie de Rodrigo Borgia au titre de pape. Son triomphe enrage ses rivaux du Collège des cardinaux et certains décident de comploter contre lui. Avec l'aide de sa famille, Alexandre affronte ses ennemis tout en s'alliant à d'autres puissances européennes dans le but de renforcer sa position.
Pendant ce temps, le grand rival d'Alexandre, le cardinal della Rovere, voyage d'un bout à l'autre de l'Italie et de la France à la recherche d'alliés pour destituer le pape. Il parvient à convaincre le roi de France Charles VIII de l'aider, mais, en échange, il devra soutenir les revendications du roi sur le trône de Naples, qu'occupe un allié par mariage des Borgia. La saison 1 se termine quand Charles et son armée, accompagnés par Della Rovere, marchent sur Rome et affrontent enfin les Borgia.
La famille Borgia se compose du Pape Alexandre VI, alias Rodrigo Borgia, de ses fils, Cesare, Juan, et Gioffre (qui n'aura qu'une importance mineure dans l'intrigue, et dont on n'entend plus parler après la fin de la saison 1), de sa fille Lucrezia, de sa maîtresse et mère de ses enfants, Vannozza Cattanei. Par la suite, on peut également y inclure sa nouvelle maîtresse, Giulia Farnèse qui est également la meilleure amie de Lucrezia.
La spécificité de la série, par rapport à sa concurrente européenne Borgia, est de se concentrer sur les relations parfois ambiguës qu'entretiennent les personnages entre eux. Au fil de l'intrigue, on voit apparaître la rivalité de plus en plus féroce entre Juan et son frère Cesare qui brigue depuis toujours son poste de commandant des armées pontificales, et que son père a fait cardinal, sans vocation. Au début de la série, on remarque aussi l'amour profond et pur qui unit Cesare à sa sœur Lucrezia, mariée à un seigneur italien brutal, Giovanni Sforza, que Cesare tuera dans la saison suivante. Cet amour paraît être le seul sentiment vrai et non simulé de la série. Plus tard, il évoluera pour devenir plus charnel, et aboutira en inceste pendant la saison 3
J'ai adoré cette série ...je l'ai regardé deux fois déjà
Sujet: The Borgias 
